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篇名: RU486的作用機轉
作者: 源	日期: 2011.09.26　　天氣: 　心情:

中華民國90年12月　　

RU486的作用機轉

徐振傑醫師

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黃體素(progesterone)是人類生殖生理很重要的荷爾蒙，特別在懷孕初期的受孕著床與維持正常懷孕所不可或缺的荷爾蒙。Baulieu醫師自1970年發現黃體素接受器(receptor)之後，即積極尋找黃體素拮抗劑(antagonist)。RU486（又稱為RU38486）原被認為是可體松(corticoid)拮抗劑，沒想到它竟然就是黃體素拮抗劑。

大部份的黃體素和可體松都是屬於11β-phenyl取代物的類固醇。RU486對黃體素和醣類可體松有很強的拮抗作用。RU486的化學結構是-17β-hydroxy1-β-(4-dimethylamino-phyl-1)-17α-(prop-1-oyngl)-estra-4,9-diene-3-one（圖一）。RU486有很長半衰期（大約29小時），主要是因為它可以和一種血漿蛋白(αl-glycoprotein)結合。它的口服吸收良好，通常在服藥後1-2小時，就可達血中尖峰濃度。

RU486就和其它類固醇荷爾蒙一樣，進入靶的細胞與其細胞核上的接受器結合而產生變化。因此RU486的藥理機轉就是和體內黃體素競爭子宮內膜的黃體素接受器，致使體內黃體素無法和接受器結合而產生功能作用，因而破壞子宮內膜，胚胎發育因此無法維持終至於流產。

RU486的拮抗黃體素作用既然是透過阻斷黃體素接受器，所以我們必須了解RU486如何阻斷黃體素接受器的功能？

A.
黃體素接受器(R)有一種非DNA結合90-kD熱休克蛋白(heat shock protein 90，簡稱hsp90)會結合在接受器表面，使其無法活化而不能與DNA產生作用。

B.
當黃體素(P)與接受器結合後，就會將hsp90蛋白釋出；黃體素與接受器複合體經過轉形後，可以結合到DNA上面進行轉錄(transcription)作用。

C.
RU486(RU)與黃體素接受器結合後，會加強(reinforce)hsp90蛋白結合在接受器表面，使其無法被釋出，而無法進一步作用。

D.
即使可以釋出，但釋出後RU486與接受器複合體無法順利轉形，即使結合DNA，卻會阻礙正常轉錄作用進行而無法分泌黃體素。
因此在黃體素存在之下，RU486表現出來的是黃體素拮抗作用。可是在缺乏黃體素的情況之下，RU486又反而表現出部份催動(agonist)的作用；這可能跟接受器參與形成荷爾蒙-接受器複合體的調節區(regulatory
domain)有關。因此則有些學者就應用RU486此特性來治療某些腫瘤。RU486在懷孕初期用來中止懷孕或流產，主要可以從三方面來討論：

一、RU486對子宮內膜的影響：
黃體素在月經週期的黃體期或懷孕初期可以促進子宮內膜得成長增生。使用RU486十二小時之後，因為RU486的黃體素拮抗作用，使得子宮內膜缺少黃體素刺激而抑制其生長。如有沒有懷孕，在月經週期的黃體期使用RU486，通常在72小時會來月經。

二、RU486對懷孕子宮的影響：
懷孕使用RU486造成流產的原因，除了使子宮內膜缺乏黃體素的滋養，會破壞胎盤功能。另外造成流產的主要因素在於RU486尚會增加前列腺素的活性，進而導致子宮強烈收縮而排出胚胎。實驗證實RU486
in vitro會刺激蛻膜細胞分泌前列腺素，並且降低前列腺素的代謝。而且，RU486還會增加子宮肌層對前列腺素的敏感度。

三、RU486對子宮頸的影響：
給予RU486會使子宮頸口變軟、變鬆，且有擴張子宮頸的作用。這種RU486子宮頸作用似乎比前列腺素還強，而且與前列腺素無關。因此RU486這種藥理作用可用於較大週數的人工流產，使手術更易進行。

ＲＵ４８６的副作用

接受單一劑量的ＲＵ４８６來進行早期妊娠的墮胎時，很少會出現副作用，頂多也只是噁心、嘔吐、暈眩、腹痛、疲倦，以及出血量稍多。這此症狀的表現很難去區分是正常懷孕、自然流產或是ＲＵ４８６引起的。至於ＲＵ４８６的其他用途，則可能因為使用的時間較長，而有少數的人出現身體不適狀況。

參考資料

http://intermargins.net/repression/deviant/Marriage/fornicator/abortion/articles/ru486facts.htm
2007-09-21 18:47:12 補充

使用在墮胎的經驗

妊娠早期的孕婦，服用ＲＵ４８６的當天會有半數的婦女出現流血現象，子宮出血的時間平均為9天（4～40天），流血量平均是100西西（14～400西西），量與一次人工流產手術或稍多血量的月經相當。至於還需要進行子宮刮搔術，甚至需要輸血的婦女，則少於1％。

2007-09-21 18:47:32 補充

目前使用在早期懷孕的墮胎，大都採用ＲＵ４８６與前列腺素併用的治療方式。因此，這種內科式流產的副作用大部分與高劑量的前列腺素有關。以16,173名法國婦女大規模的研究報告指出，有8.5％的人至少出現一項副作用，不過大多數都是良性的症狀。在服用前列腺素後，1.6％的人會有子宮痙攣、身體不適、疲勞、頭痛與皮膚紅疹。少數病人出現感染的併發症，這包括：陰道分泌物、發燒、子宮內膜炎與輸卵管炎等，通常在一個療程的抗生素治療後就能痊癒。

2007-09-21 18:48:04 補充

值得注意的是，有四例心臟血管的副作用，其中三名在服下前列腺素一小時後出現嚴重的血壓降低，另外一名則出現冠狀動脈痙攣的心肌梗塞；幸而此四例全部得到妥善的照顧後恢復正常。1991年法國健康部宣佈：一名３１歲多胎的婦女在服用ＲＵ４８６與前列腺素Sulprostone後，出現心臟血管休克導致死亡。由於先前有四例非因流產目的而使用Sulprostone的病患，因為出現心臟血管病變引發死亡，

2007-09-21 18:48:28 補充

所以ＲＵ４８６原產公司羅素藥廠建議採用非Sulprostone的前列腺素，如口服藥，屬於ＰＧ　Ｅ１類的Gemeprost，或是Misoprostol等，應該會比較安全。法國政府建議；年齡在３５歲以上，有任何心臟血管疾病的病史，每天抽２０根以上香煙習慣的婦女，不要採取ＲＵ４８６併用前列腺素的內科式流產。

2007-09-21 18:48:58 補充

ＲＵ４８６對胎兒的影響

因為不同的原因，有些服用ＲＵ４８６的婦女選擇繼續懷孕，當然也提供不少ＲＵ４８６與畸胎有關的資料。目前文獻報告只有一名婦女在懷孕早期服用ＲＵ４８６，產檢１８週的超音波發現胎兒有多處的先天性畸型，然而被認為與ＲＵ４８６無關，因此並沒有ＲＵ４８６導致畸胎的報導。在其他動物，如猴子與兔子的實驗上，也沒有發現有致畸的效用。至於前列腺素，則被認為對胎兒有導致畸型的可能，像水腦症、手指缺陷等都有病例發生。

2007-09-21 18:49:24 補充

ＲＵ４８６在其他方面使用的經驗

某些癌症的治療，如乳癌與腦膜癌，需要長期使用ＲＵ４８６，但若每天使用１００至２００毫克的劑量一段時間，難免會對身體有不良的影響。最常出現的副作用是疲勞，至於食慾喪失、噁心、嘔吐等，也有可能會出現。其他長期服用後的副作用還包括：血中鉀離子濃度輕微下降、體重減輕、更年期婦女提早停經、間歇性面潮紅、頭髮短暫變細、出現橋本氏甲狀腺炎，以及偶發性的性慾減退；這些症狀的發生，可能與ＲＵ４８６和雄性素接受器結合有關。

2007-09-21 18:49:37 補充

總言之，ＲＵ４８６是一種相當安全的藥物，只要是單獨使用單一劑量，很少有副作用出現。長期使用ＲＵ４８６雖然會有些許身體不適，只要減少藥量或善加處理，則很容易恢復健康。至於採用ＲＵ４８６併用前列腺素墮胎，雖然有一名死亡的報告，不過與外科式的流產手術相比較，則安全了許多。特別是在落後地區的外科手術人員技術差、醫療設備不足之情況下，這種內科式流產方式是一項最佳的選擇。

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